Hodler, issu d’une famille du canton de Berne, connaît une enfance difficile, marquée par la pauvreté, de nombreux déménagements, la maladie et la mort. Il perd son père à l’âge de 7 ans , sa mère à 14 ans ; ses quatre frères meurent de tuberculose avant 1879.
Il s'initie à la peinture grâce à son beau-père, Gottlieb Schüpbach, peintre-décorateur de profession à la carrière difficile, lequel émigre à Boston en 1871, quatre ans après la mort de la mère de Hodler qu'il avait épousé en seconde noces. C’est lui qui l’introduit auprès du peintre de Thoune Ferdinand Sommer chez lequel il entre en apprentissage dès 1867. Après cette formation, il s'établit à Genève dès 1872, où il suit les cours de Barthélemy Menn (1873-1877). Il se rend ensuite à Paris (1877) et en Espagne (1877-1879).
En 1891, son œuvre, intitulée "La Nuit", est exclue de l'exposition municipale du Musée Rath à Genève ; il l'expose toutefois en ville puis montre le tableau à Paris, au Salon du Champ-de-Mars. En 1896, il réalise des panneaux pour le pavillon des Beaux-Arts de l'Exposition nationale suisse de 1896 de Genève et remporte le concours pour la décoration de la salle d'armes du Musée national suisse à Zurich (1897), une décision qui suscite une vive polémique.
En 1904, il est l'invité d'honneur à la dix-neuvième exposition de la Sécession viennoise ce qui lui vaut une renommée internationale. En 1914, il est l'un des signataires du manifeste condamnant le bombardement de la cathédrale de Reims; il est alors exclu des associations artistiques allemandes.
Professeur à l'école des Beaux-arts de Genève (1915-1917). Il expose régulièrement à partir de 1887 (Musée des beaux-arts de Berne) et bénéficie d'une rétrospective au Kunsthaus de Zurich peu avant sa mort (1917).
Membre de la Société nationale des artistes français (1891), des Sécessions de Vienne et de Berlin (1900), de Munich (1903). Membre du "Deutscher Künstlerbund" (1903). Président central de la Société suisse des peintres, sculpteurs et architectes (1908). Docteur honoris causa de l'université de Bâle (1910) et officier de la Légion d'honneur (1913). Bourgeois d'honneur de Genève (1918).
Un tronçon de la route de Malagnou à Genève est baptisé à son nom en 1925 (Journal de Genève, 08.08.1925).
Avec plus de 140 peintures (paysages, portraits et scènes d’histoire), le Musée d’art et d’histoire conserve la collection de tableaux de Ferdinand Hodler la plus vaste au monde. À ses portraits et autoportraits (Autoportrait parisien), ses toiles sur l’histoire helvétique (La Bataille de Morat, La Retraite de Marignan) et ses paysages mystiques (Le Lac de Thoune aux reflets symétriques), s’ajoutent quelque 650 dessins et un fonds unique de 241 carnets de notes et de croquis révélateurs du processus créatif de ce Genevois d’adoption.
